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星空app:TAK-659 hydrochloride_生物活性与实验方法

发布时间:2018-10-20 21:50:59 编辑作者:活性小子

TAK-659盐酸盐图片

图片:TAK-659盐酸盐结构式

TAK-659 hydrochloride 是有效,选择性,有口服活性的脾脏酪氨酸激酶 (Syk) 抑制剂,IC50 值为 3.2 nM。

一、TAK-659 hydrochloride的生物活性:
1)体外活性
在广泛的激酶组中,TAK-659对SYK和FLT-3的选择性超过290种其他蛋白激酶。用TAK-659处理抑制共培养的原代CLL细胞和伯基特氏淋巴瘤细胞中的Syk活化和BCR信号传导。在悬浮培养的原代CLL细胞中,TAK-659处理导致BCR刺激后SykTyr525,Btk,NFκB,ERK1 / 2和STAT3的磷酸化的剂量依赖性降低。 TAK-659对Syk的抑制诱导CLL细胞凋亡并消除BCR和共培养衍生的存活信号。 TAK-659抑制原代CLL细胞中BMSC,CXCL12和CXCL13的趋化性,并消除微环境诱导的化学抗性。 TAK-659不抑制来自CLL患者的原代T细胞中TCR信号传导和T细胞活化的分子特征。在细胞增殖测定中,TAK-659显示对SYK依赖性细胞系(OCI-LY10)的抑制。对TAK-659的敏感性与影响B细胞淋巴瘤中SYK活性的突变相关,而TAK-659对粘附的原发性或实体肿瘤细胞系没有细胞毒性。在细胞活力测定中,TAK-659显示对FLT3-ITD依赖性细胞系MV4-11和MOLM-13敏感,而WT FLT3 RS4-11(ALL细胞系)和RA1(Burkitt淋巴瘤细胞系)不是对TAK-659敏感。在培养的人肿瘤细胞中,TAK-659有效抑制造血细胞系的生长,其浓度在敏感细胞系统中产生半数最大反应(EC50),范围为11至775 nM(例如,弥漫性大B细胞淋巴瘤)和AML)。

2)体内活性
在FLT3依赖性MV4-11异种移植模型中,TAK-659在给药20天后显示每天60mg / kg的肿瘤消退。 初步血浆和尿液PK数据显示TAK-659被快速吸收(中位数Tmax 2-3小时),稳态暴露的中等变异性(DN-AUCtau为40-50%CV),平均峰值/谷值比为3.2 -4.2,并且在15天QD给药后平均累积2.1-2.6倍。 未改变药物的肾清除率(CLr)占表观口腔清除率的30-34%,表明对TAK-659全身清除的CLr贡献≥30-34%。 TAK-659在体内阻断抗IgD(免疫球蛋白D抗体)刺激小鼠外周B细胞中的CD86表达。

二、TAK-659 hydrochloride的实验方法:
1)细胞实验
FLT3依赖性细胞系(MV4-11和MOLM-13)将细胞维持在37℃,含有5-8%CO 2的潮湿气氛中。在一组血液学和实体瘤细胞系中,使用可溶性四唑盐MTS测定细胞活力的抑制。将细胞接种在96孔组织培养板中,并在37℃/ 5%CO 2下孵育24小时,然后加入星空app或DMSO载体。在与星空app一起温育72或96小时后,通过使用Thermomax酶标仪测量孔的OD490nm来确定代谢活性细胞的MTS转化。为了产生浓度 - 响应曲线,用一系列连续星空app稀释液一式两份处理细胞。在加入细胞之前,在DMSO中制备星空app稀释液。向细胞中加入等量的DMSO(终浓度为0.5%)。在针对DMSO处理的细胞进行背景校正和标准化后,通过使用非线性回归分析对这些细胞活力结果进行曲线拟合来计算EC 50值。

2)动物实验
动物模型:无胸腺裸鼠配方:0.5%羧甲基纤维素(CMC)剂量:10,30,60 mg / kg QD给药:口服强饲法(仅供参考)。

综上所述:
TAK-659是一种有效的选择性脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂,IC50值为3.2 nM。 它对大多数其他激酶具有选择性,但对SYK和FLT3均有效。它的靶点活性为FLT3,4.6nM;JAK3,114nM;Syk,3.2nM;VEGFR2,135nM;ZAP70,75nM。

参考文献:
[1]. Lam B, et al. Discovery of TAK-659 an orally available investigational inhibitor of Spleen Tyrosine Kinase (SYK). Bioorg Med Chem Lett. 2016 Dec 15;26(24):5947-5950.
[2]. Purroy N, et al. Inhibition of BCR signaling using the Syk inhibitor TAK-659 prevents stroma-mediated signaling in chronic lymphocytic leukemia cells. Oncotarget. 2017 Jan 3;8(1):742-756.

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